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Journal of Nutrition Arginina en el asma y la inflamación pulmonar 1. 2 Nina E. King. Marc E. Rothenberg. y Nives Zimmermann División 3 de Alergia e Inmunología, Hospital Center de Cincinnati Childrens Médica y el Departamento de Pediatría, Universidad de Cincinnati College of Medicine, Cincinnati, OH 45229 3 a quienes debe dirigirse la correspondencia. E-mail: zimmn0 cchmc. org. Resumen El asma, una enfermedad pulmonar inflamatoria crónica compleja, está en aumento a pesar de una intensa investigación en curso que subraya la necesidad de una nueva investigación científica. Utilizando el análisis de microarrays mundial, recientemente hemos descubierto que las respuestas asmáticas implican el metabolismo de la arginina por la arginasa. Se encontró que el transportador de aminoácidos catiónicos (CAT) 2, la arginasa I, y la arginasa II eran particularmente prominente entre las transcripciones de genes inducidos por alérgenos. Estos genes son reguladores clave de los procesos críticos asociados con el asma, incluyendo el tono de las vías respiratorias, hiperplasia de las células, y la deposición de colágeno, respectivamente. Los datos recientes sugieren que la inducción de la arginasa no es sólo un marcador de las respuestas de las vías respiratorias alérgicas, pero que la arginasa está implicada en la patogénesis de múltiples aspectos de la enfermedad. Esta revisión se centra en el cuerpo actual de los conocimientos sobre el metabolismo de L-arginina en el asma. El asma es una enfermedad caracterizada por infiltrados de eosinófilos ricos en células inflamatorias, la producción de moco, la hiperreactividad de las vías respiratorias y la obstrucción reversible de las vías (1 3). El análisis de biopsias de tejido pulmonar de los pacientes con asma ha puesto de manifiesto que la inflamación crónica de las vías respiratorias se asocia con la remodelación pulmonar. Estos cambios crónicos incluyen desprendimiento epitelial y la hipertrofia, hiperplasia y metaplasia de glándulas mucosas submucosas y células musculares lisas, y fibrosis (4 6). La experimentación en el campo del asma se ha centrado en gran medida en el análisis de los eventos celulares y moleculares inducidos por la exposición a alergenos en los sensibilizados (principalmente ratones) y seres humanos (7, 9). Aunque ningún modelo animal imita adecuadamente la enfermedad humana, la experimentación en animales ha proporcionado un marco experimental para diseccionar las células clave y moléculas implicadas en la patogénesis de la enfermedad pulmonar alérgica. En estos estudios, los ratones se sensibilizaron típicamente con, por ejemplo antígeno ovoalbúmina (OVA) 4 en presencia de un adyuvante (por ejemplo, alumbre) mediante inyección intraperitoneal (10). Posteriormente, los ratones son desafiados por la exposición a un alérgeno respiratorio (vía intratraqueal, intranasal, o rutas nebulizados) y respuestas patológicas son monitoreados. En otros modelos murinos de asma, los ratones no sensibilizados están expuestos repetidas veces a los alergenos de la mucosa (por ejemplo, extractos de Aspergillus fumigatus) y el desarrollo de asma experimental se supervisa (11). En estudios de pacientes, los individuos sensibilizados de forma natural son desafiados de manera similar por la exposición al alergeno en las vías respiratorias (por ejemplo, la exposición al antígeno segmental) (12). En conjunto, estos estudios han proporcionado información importante sobre la complejidad de la enfermedad pulmonar alérgica mediante la revelación de la implicación de diversas células incluyendo la infiltración de leucocitos y células residenciales, incluyendo endotelial, epitelial, y las células musculares lisas (4, 8, 13). Además, estos estudios han elucidado que las células Th2 inducen el asma a través de la secreción de una gran variedad de citocinas (IL-4, -5, -9, -10, -13) que activan las vías inflamatorias y residenciales efectoras tanto directa como indirectamente (14 ,15 ). En particular, la IL-4 e IL-13 se producen a niveles elevados en el pulmón asmático y se cree que son reguladores centrales de muchas de las características distintivas de esta enfermedad (8). En conjunto, estos estudios han proporcionado la justificación para el desarrollo de múltiples agentes terapéuticos que interfieren con las vías inflamatorias específicas (13, 16). A pesar de esta investigación en curso activa y la disponibilidad de un número creciente de medicamentos para el tratamiento de pacientes con asma, en la actualidad existe una epidemia de esta enfermedad en el mundo occidental y la incidencia sigue aumentando (17, 18). Esto pone de relieve la importancia de adoptar nuevos enfoques en el análisis científico del problema de asma. La hipótesis de que el análisis de microarrays de ADN de tejido pulmonar de los ratones sometidos a la inducción de asma experimental inducida por antígenos proporcionaría novela y una visión empírica en la patogénesis del asma experimental. Después de identificar un subconjunto del genoma del ratón implicados en el asma experimental, nos llamó la atención por la regulación positiva de genes específicos implicados en el metabolismo de L-arginina (19, 20). En particular, los genes para el transportador catiónico transportador l-arginina de aminoácidos (CAT) 2, la arginasa I, y la arginasa II fueron fuertemente inducidos. Participación de metabolismo l-arginina por medio de óxido nítrico sintasa (NOS) en la patogénesis del asma ha sido ampliamente estudiado (21 23). Sin embargo, el papel de la vía de la arginasa es en gran parte sin explorar. Arginasa puede ser un regulador de diversas vías que incluyen la producción de óxido nítrico, poliaminas, y prolina estas moléculas regulan procesos críticos asociados con el asma incluyendo el tono de las vías respiratorias, hiperplasia de las células, y la deposición de colágeno, respectivamente. Por lo tanto, en esta revisión nos centraremos principalmente en el papel de la arginasa y L-arginina transporte en la patogénesis del asma. l metabolismo arginina por NOS metabolismo l-arginina a través de los resultados de la NOS en la producción de óxido nítrico (NO), una molécula de radicales libres involucrados en una amplia gama de procesos biológicos (24). Se han descrito tres isoformas de NOS (24). NOS1 y NOS en 3 se expresan de forma constitutiva y su actividad es dependiente de calcio. NOS1 se expresa en las neuronas y se cree que tiene un papel en la neurotransmisión, mientras que NOS3, o NOS endotelial, tiene un papel en la relajación del músculo liso y la broncodilatación. NOS2, NOS inducible (iNOS), es independiente del calcio, y está regulada positivamente en respuesta a mediadores pro-inflamatorios que conducen al aumento de la producción de NO (25). Todas las 3 isoformas de NOS se han encontrado en las vías respiratorias y están involucrados en la regulación de múltiples funciones pulmonares. El papel del NO depende de medio y concentración local. Por ejemplo, NOS2 está marcadamente aumentada en pulmones asmáticos y niveles elevados de NO exhalado en los pacientes de asma se correlacionan con la gravedad del asma (22, 26). Las altas concentraciones de NO pueden ser perjudiciales mediante la promoción de la inflamación y por causando inflamación de la mucosa y daño epitelial, por lo tanto, contribuir a la hiperreactividad de las vías respiratorias (AHR) (21). Sin embargo, en los últimos años se hizo evidente que endógena de NO está implicado en la regulación de la reactividad de las vías respiratorias a broncoconstrictor estímulos, incluyendo agonistas muscarínicos de los receptores de la histamina, bradiquinina, y (21). Un número de estudios han demostrado que la deficiencia de NO endógeno puede potenciar AHR en respuesta a diversos estímulos (27 30). Deficiencia de NO en las vías respiratorias asmáticas puede ser el resultado de la reducción de la disponibilidad de sustrato NOS, L-arginina, a través de la disminución de la captación celular o aumento de la utilización a través de otras vías metabólicas, como se discute a continuación. l metabolismo-arginina por la arginasa Además de la vía del NO, L-arginina también es metabolizado por la arginasa como parte del ciclo de la urea (31, 32). La mayor parte del ciclo de la urea se produce en el hígado, el órgano principal que contiene la maquinaria enzimática completo necesario para el ciclo de la urea. La enzima arginasa es la única enzima ciclo de la urea que existe en 2 isoformas (60 de homología de aminoácidos), que son codificadas por diferentes genes en los cromosomas distintos, designado tipo I y tipo II. Arginasa I es una proteína citoplasmática que se expresa principalmente en el hígado, mientras que la arginasa II es una proteína mitocondrial se expresa en una variedad de tejidos, especialmente el riñón y próstata (33). Las enzimas aguas abajo l descarboxilasa - ornitina (ODC) y L - ornitina amino transferasa (OAT) se expresan específicamente en el citoplasma y mitocondrias, respectivamente (32), lo que sugiere vínculos bioquímicos coordinados para los 2 isoenzimas. deficiencia de arginasa I en seres humanos da como resultado Hiperargininemia y un deterioro neurológico progresivo que suele ser mortal (33). Mientras que los ratones de genes específicos arginasa I mueren al cabo de 1.014 días después del nacimiento, los ratones deficientes en la arginasa II son sumamente normal (34, 35). Uno de los desarrollos más interesantes en los últimos años en relación con el metabolismo de L-arginina fue el hallazgo de que la arginasa puede ser expresada en muchos tejidos y tipos de células después de la exposición a una variedad de citoquinas y agentes (32). Arginasa en el asma En nuestro esfuerzo por identificar genes importantes inducidos por alérgenos que no estaban previamente asociados con el asma, se utilizó el análisis de microarrays de las transcripciones que fueron inducidos en 2 modelos murinos de asma diferentes. Nos llamó la atención el alto nivel de transcritos de arginasa ARN mensajero (ARNm) en los pulmones de alérgenos tratados en comparación con los pulmones tratados con solución salina (Fig. 1). Tanto la arginasa I y la arginasa II fueron fuertemente inducidos durante el asma experimental. Además, la expresión de genes CAT2 se incrementó significativamente siguientes desafíos de alérgenos (Fig. 1). Estos resultados fueron confirmados por análisis de transferencia Northern (19). La hibridación in situ e inmunohistoquímica indicado que la arginasa I se ha fabricado en los sitios inflamatorios activos en todo vías respiratorias y los vasos sanguíneos durante la inducción de la inflamación alérgica de las vías respiratorias (Fig. 2). Una subpoblación de células mononucleares, más consistentes con los macrófagos, que parecía ser la principal fuente celular (19). La regulación positiva del ARNm de la arginasa durante la inducción de asma experimental se asocia con cambios funcionales en la actividad de la arginasa en el pulmón. En concordancia con la ausencia de ARNm de la arginasa en el pulmón de los ratones de control, el nivel de actividad de la arginasa en el pulmón de control estaba cerca de fondo. Después de la inducción de asma experimental por el protocolo de OVA / alumbre, hubo un marcado aumento de la actividad de la arginasa de pulmón (Fig. 3). Finalmente, inmunocitoquímica y análisis de hibridación in situ de muestras de pacientes con asma demostraron que esta vía es también operativo, en el asma humana (19). La expresión de enzimas que metabolizan L-arginina. La expresión de la arginasa I (A), la arginasa II (B), y CAT2 (C) de la ovoalbúmina (OVA) y Aspergillus fumigatus (Asp) se muestra ratones - challenged tal como se mide por análisis de chip de genes. La diferencia media de la señal de hibridación siguiente solución salina (barra gris) y el alergeno desafío (barra de color negro) se representa (n 2 para el grupo control y Aspergillus n 3 para el grupo control y los grupos experimentales OVA OVA y Aspergillus). Las barras de error representan la desviación estándar. Una representación esquemática de la vía de metabolismo l-arginina se muestra en (D). Los genes que no están presentes en el chip se representan con una caja blanca, genes presentes pero no aumentó significativamente con un cuadro gris, y un aumento significativo de genes con un cuadro negro. AL, argininosuccinate lyase AS, argininosuccinato sintetasa. Modificado y reproducido con permiso de (19). I mRNA Arginase hibridación in situ. La señal de hibridación de la arginasa antisentido (AS) y sentido (S) sondas I se muestran para ratones / alumbre sensibilizados OVA desafiados con 2 dosis de OVA (AC, E) o solución salina (D). El tejido se analizaron 18 h después de la segunda solución salina o la exposición al alérgeno. de campo claro (B, E, F) y campo oscuro (A, C, D) se muestran a 100x (AD) y 400X (EF) aumento del original. La señal de campo oscuro es de color blanco / rosa y la señal de campo claro es negro. En las microfotografías de campo oscuras y brillantes pareadas (A B) se muestra un patrón de tinción peribronquial. La hibridación de la sonda como a una subpoblación de células inflamatorias aisladas se muestra en E. La tinción se observó también en grandes células mononucleares aisladas con abundante citoplasma, típicos de los macrófagos de las vías respiratorias. Ejemplos de tales células teñidas por in situ (F) e inmunohistoquímica contra arginasa I (G) se muestran. Las flechas indican señal positiva representativa. se muestran fotomicrografías representativas de 4 ratones separados. Reproducido con permiso de (19). análisis de la actividad de la arginasa. la actividad de la arginasa en los pulmones de solución salina (n 4) y OVA (n 3) se muestra ratones - challenged. la actividad de la arginasa se midió en lisados de pulmón utilizando el reactivo de urea en la sangre. Como control, la actividad de arginasa en el hígado fue 1522 183 y 1390 78 nmol min proteína 1 mg 1 para solución salina y ratones estimulados con OVA, respectivamente. Modificado y reproducido con permiso de (19). El producto de la arginasa, l - ornitina, es un precursor en la producción de poliaminas (por ejemplo, putrescina, espermidina y espermina) y prolina, que controlan la proliferación celular y la producción de colágeno, respectivamente (Fig. 1) (32, 33, 36 38 ). De hecho, el aumento de expresión de la arginasa I es solo suficiente para provocar un aumento de las tasas de proliferación de músculo liso vascular (39) y las células endoteliales (40). Curiosamente, los ratones alergeno-desafió tuvieron un aumento de 3 veces en el nivel de putrescina en comparación con los ratones solución salina desafiado (19). Aumento de la producción de putrescina en el pulmón puede tener varias ramificaciones importantes en las respuestas pulmonares (41). Sobre la base de su carga básica y pequeño tamaño, poliaminas interactúan con macromoléculas que incluyen ARN y ADN, regulando de esta manera diversas respuestas celulares, incluyendo el crecimiento celular, la división y la diferenciación. El inhibidor de la ODC y la síntesis de poliaminas, difluorometilornitina (DFMO), se ha demostrado que bloquean el crecimiento celular y la diferenciación, y es un anti-cáncer eficaz terapéutica (37, 42, 43). Con respecto al asma, DFMO inhibe la proliferación de células de músculo liso in vitro (44), un proceso que está asociado con la remodelación de las vías respiratorias crónica en el pulmón asmático (4). Las poliaminas se pueden secretar a partir de células y los niveles elevados de hecho, estas moléculas se encuentran en el suero de los pacientes con asma (45). Esto puede ser particularmente importante en el pulmón ya que las células epiteliales respiratorias tienen un sistema de captación de poliamina potente (41). Curiosamente, con respecto a las respuestas alérgicas, poliaminas también se han demostrado que interactúan directamente con los alérgenos y modular la señalización en las células mástil (41, 46 48). Además, l - ornitina (cuya producción está regulada por la arginasa) es un precursor de la prolina (después del metabolismo por OAT). El trabajo de varios laboratorios condujo a la idea de que la arginasa macrófagos derivados tiene un papel en la recuperación de los tejidos del huésped de la inflamación y la infección. Este efecto no sólo está mediada por la eliminación de l-arginina como sustrato para la NOS, sino también mediante la generación de l - ornitina para la síntesis de prolina, que se requiere para la síntesis de colágeno (31). Esto puede ser particularmente importante en los sitios inflamatorios caracterizados por la remodelación tisular / reparación (tal como las vías respiratorias asmáticas) porque prolina a menudo se convierte en una limitación de velocidad sustrato para la síntesis de colágeno (49, 50). En estas condiciones, se cree que extracelular l - ornitina y prolina, secretada a partir de células que expresa arginasa (por ejemplo, macrófagos), se transportan en fibroblastos, en las que posteriormente se incorporan en colágeno (49, 50). Regulación de la expresión de la arginasa en los pulmones aunque ambas isoformas de arginasa son inducibles por diversos estímulos in vitro, la arginasa I parece estar más fuertemente inducida por citocinas Th2, tales como IL-4 e IL-13 (38, 51 53). Sin embargo, esto no ha sido ampliamente estudiado en tipos celulares distintos de los macrófagos. En nuestros estudios hemos observado que las citocinas Th2 tienen un papel importante en la regulación de la expresión de la arginasa de pulmón. Por ejemplo, los ratones que sobreexpresan el transgén IL-4 en el epitelio pulmonar (bajo el control de la célula 10 promotor Clara) y presentan varias características del asma, incluyendo los infiltrados de eosinófilos ricos inflamatorias de células, la producción de moco, y los cambios en la hiperreactividad de las vías respiratorias de línea de base (54 ) también tenían un marcado aumento en el nivel de la arginasa. I (Fig 4). Curiosamente, la arginasa II también era inducible en la IL-4 de pulmón de ratones transgénicos (Fig. 4). Otra citoquina Th2, IL-13, se ha demostrado que ser críticamente implicado en el desarrollo de varias características del asma experimental (55). IL-13 se ha demostrado que induce la expresión de la arginasa in vitro y de los ratones IL-13-deficientes han deteriorado inducción de la arginasa durante la formación de granuloma / fibrosis asociadas a Th2 experimental (56 58). entrega farmacológico de la IL-13 en el pulmón de ratones inducida marcado niveles de arginasa I en comparación con los ratones de control tratados con solución salina (Fig. 4). Consistente con el hallazgo de que IL-4 ratones transgénicos tenían niveles elevados de arginasa II mRNA, IL-13 también aumento de la arginasa II los niveles de ARNm (Fig. 4). Reglamento de la arginasa por IL-4, IL-13 y STAT6. Northern blot análisis de la arginasa I y la arginasa II en IL-4 de pulmón de ratones transgénicos (en el fondo de Balb / c) que contiene ya sea el tipo salvaje o el gen STAT6 borrado (A) y los pulmones de ratones Balb / c tratados con IL-13 por vía intranasal ( C) se muestran. Se muestra la posición del ARN 18S. Cada carril representa un ratón por separado. También se muestra bromuro de etidio (EtBr) tinción de los geles de ARN. En (B), la actividad de la arginasa en los pulmones de solución salina (n 4) y OVA (n 3) - challenged tipo salvaje (WT) y STAT6-deficiente (STAT6-KO, n 4 cada uno) se muestra ratones. la actividad de la arginasa se midió en lisados de pulmón utilizando el reactivo de urea en la sangre. Modificado y reproducido con permiso de (19). requisitos de señalización de IL-13 cuota similares, tales como la utilización de la cadena de IL-4R y la inducción de janus quinasa 1 y transductor de señales y la activación de la transcripción (STAT6) IL-4 y. Un subconjunto de sus respuestas ha demostrado ser dependiente de STAT6 (59 61). Para probar el papel de STAT6 en la inducción de la arginasa I in vivo, se analizó la IL-4 de pulmón de ratones transgénicos que contenía tipo salvaje o gen diana STAT6. Hemos descrito previamente estos ratones (62). Como se muestra en la Figura 4. mientras que la IL-4 de pulmón de ratones transgénicos contenía abundante arginasa I mRNA, en ausencia de STAT6 hubo una pérdida completa de la arginasa inducida por IL-4 I mRNA. Esto está de acuerdo con el informe de que la expresión de la arginasa (inducida por IL-4 e IL-13) se asocia con la inhibición de la producción de NO en los macrófagos por una vía STAT6-dependiente (57). Curiosamente, la señal de ARNm de la arginasa II transgén inducida por IL-4 no se atenuó en ratones deficientes en STAT6, lo que indica que la arginasa II, a diferencia de la arginasa I, fue STAT6-independiente. Estos resultados son consistentes con los estudios in vitro que demostraron requisitos de señalización compartidos y distintos para estas 2 isoenzimas (32, 36). El hallazgo de que las dos isoformas de arginasa están altamente regulados por incremento en el pulmón asmático desafía la visión convencional de que la l-arginina se metaboliza principalmente por la NOS en las respuestas asmáticas. También sugiere que la L-arginina es una molécula importante en la patogénesis del asma y la modulación de los niveles de arginina L puede afectar el metabolismo l-arginina por tanto NOS y las vías de la arginasa. Se requiere l-arginina extracelular transportar l-arginina para sostenida generación - ornitina NO y L-arginina a partir de L (63), lo que implica un papel importante para el transporte de l-arginina a través de la membrana plasmática. Entre los diversos sistemas de transporte que median la captación de arginina l, el sistema y se expresa ampliamente y considerado como el principal transportador l-arginina en la mayoría de células y tejidos (64). Codificada por catiónico transportadores de aminoácidos CAT1, CAT2 y CAT3, sistema y es un Na - independiente sistema de transporte de aminoácidos alta afinidad catiónico. Con la excepción del hígado, CAT1 se expresa prácticamente ubicua y se requiere para la viabilidad, mientras que CAT2 se expresa en un número más restringido de tejidos (64) CAT3 se expresa principalmente en el cerebro (65). Debido a la diferencia de corte y empalme de los exones 2, el ARNm CAT2 existe en 2 isoformas: CAT2A, un transportador de baja afinidad que se expresa principalmente en el hígado, y el CAT2 alta afinidad (CAT2B) (66). Curiosamente, CAT2 se clonó originalmente de línea celular de linfoma de ADNc y fue nombrado Tea (T temprana de la célula factor de activación), ya que se induce temprano en la respuesta de las células T normales a mitógenos (66). La primera indicación de que CAT2 puede estar implicada en la regulación de forma crítica la disponibilidad de sustrato para la iNOS o arginasa fue el hallazgo de que las moléculas proinflamatorias por ejemplo, lipopolisacárido (LPS)) regular la expresión CAT2. Por el contrario, cat-1 es un gen de limpieza que no se induce en condiciones que inducen CAT2 (67). Una relación más interesante ha sido establecido por el hallazgo de que los eosinófilos proteínas catiónicas inhiben la captación de arginina l por los macrófagos y afectan tanto a la NOS y la actividad de la arginasa, aunque en un grado diferente (68). El análisis reciente de los ratones deficientes en CAT2 ha revelado que sustenta la producción de NO en los macrófagos requiere CAT2 (69). La disminución en la captación de arginina 95 l por macrófagos CAT2-deficiente indica que CAT2 es el principal transportador l-arginina en los macrófagos. La regulación positiva de la expresión CAT2 se estudió principalmente en el contexto de la inducción de iNOS después del tratamiento con LPS o IFN (69). Hemos observado la inducción de CAT2 mRNA en los pulmones en un modelo de asma experimental murino que se asocia con aumento marcado en la actividad de la arginasa (Fig. 1). La inducción de la expresión CAT2 puede ser necesario para el mantenimiento del suministro de l-arginina intracelular. El agotamiento de l-arginina extracelular es común en condiciones inflamatorias (70, 71). Entrega de l-arginina in vivo produjo un aumento de la producción de anticuerpos de la mucosa después de la sensibilización con el antígeno (72). En un modelo de asma, la entrega de l-arginina en la dieta aumentó la eosinofilia de las vías respiratorias y los niveles de producción de IL-5 (73). En particular, la entrega de aerosol de l-arginina en individuos con asma induce broncoconstricción (74). Sin embargo, un informe en cobayos infectados con el virus de parainfluenza demostró que la entrega de l-arginina en aerosol impedido hiperreactividad de las vías respiratorias (75). Tomados en conjunto, estos estudios proporcionan pruebas de que la modulación de la disponibilidad l-arginina puede tener efectos profundos en una variedad de parámetros inflamatorios en el pulmón. La interacción entre la arginasa y NOS Es importante comprender las interrelaciones entre la arginasa y NOS, ya que ambas enzimas utilizan el mismo sustrato y ambos están implicados en la patogénesis del asma. Hay varios niveles en los que la arginasa y NOS se afectan entre sí. Mientras que la Km para la L-arginina está en el intervalo / L 220 mmol de arginasa en comparación con la gama / L 220 mol para diversas isoenzimas de la NOS, la V max de la arginasa es 1.000 veces superior a la de NOS (32, 33). Por lo tanto, la arginasa y NOS competir eficazmente por l-arginina, y de ese modo correguladores negativamente la función de la otra. De hecho, la inducción de la arginasa por IL-4 e IL-13 induce la depleción de sustrato para la producción de óxido nítrico por los macrófagos (57). Además, el producto hydroxyarginine NOS es un inhibidor de la arginasa (36). A la inversa, poliaminas inhiben las enzimas NOS (76). Estas propiedades bioquímicas son propensos a tener importancia funcional ya que la actividad de arginasa en los macrófagos limita la producción de NO (38, 53, 77, 78). En resumen, porque hay un equilibrio íntima entre la NOS y la arginasa, cualquier perturbación bioquímica o genética en la vía de NOS que afecta a la patogénesis del asma / atopia puede ser mediada, al menos en parte, por los efectos sobre la arginasa. Por lo tanto, dilucidar plenamente la importancia funcional de la NOS en el asma depende también de la comprensión del papel de la arginasa en el asma. Un número de estudios han demostrado que las interacciones funcionales entre las 2 enzimas de hecho existen y pueden afectar el resultado de las respuestas alérgicas (79, 80). En estos experimentos, la inhibición de la arginasa con el inhibidor de la arginasa específico (N - hydoxy-nor - l-arginina) atenúa metacolina inducida por la constricción de las vías respiratorias en explantes traqueales de cobaya perfundidos, presumiblemente al aumentar la producción endógena de NO (79, 80). Estos resultados son consistentes con la capacidad de la arginasa para inhibir funcionalmente NOS por el agotamiento de la disponibilidad l-arginina. Resumen Hemos descrito las vías implicadas en el metabolismo de L-arginina y el transporte en la inflamación alérgica de las vías respiratorias. Los datos presentados aquí sugieren que, además de ser metabolizado por la NOS, el metabolismo significativo se produce por la arginasa, y que este proceso tiene importantes ramificaciones en las manifestaciones de la enfermedad. Como tal, esta vía puede representar una importante estrategia de intervención terapéutica para el tratamiento de la enfermedad alérgica. Agradecimientos Estamos agradecidos a Sidney Morris, Carol MacLeod, Lesley Ellies, Paul Foster, Qutayba Hamid, y Anthony Pegg útil para los debates y la colaboración. Las cifras fueron reproducidas con el permiso de The Journal of Clinical Investigation través del Copyright Clearance Center. Notas al pie 1 Preparado para el Simposio conferencia sobre Arginina celebrada el 56 de abril de 2004 en las Bermudas. La conferencia fue patrocinada en parte por una subvención educativa de Ajinomoto EE. UU., Inc. procedimiento de la Conferencia se publican como suplemento de la revista Journal of Nutrition. Editores invitados para el suplemento fueron Sidney M. Morris, Jr. Joseph Loscalzo, Dennis Bier, y Wiley W. Souba. 2 Este trabajo fue apoyado en parte por la Asociación Americana del Corazón Científico de Desarrollo (NZ) y concedió becas de post-doctorado (NK), NIH subvenciones R01 AI42242 (MER), AI45898 (MER), AI53479 (MER), la Human Frontier Science Program (MER), Instituto Internacional de Ciencias de la vida (MER) y el Fondo Burroughs Wellcome (MER). 4 Abreviaturas utilizadas: AHR, hiperreactividad de las vías respiratorias CAT, catiónico transportador de aminoácidos DFMO, difluorometilornitina iNOS, NOS inducible LPS, lipopolisacárido ARNm, ARN mensajero NO, NOS óxido nítrico, nítrico sintasa de óxido ODC, l - ornitina descarboxilasa OAT, l - ornitina amino transferasa OVA, ovoalbúmina STAT6, transductor de señales y activador de la transcripción. LITERATURA CITADA
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