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resistencia a la isoniazida y la muerte en pacientes con meningitis tuberculosa: estudio de cohortes retrospectivo Christopher Vinnard. 1 2 compañeros, Carla A Winston. epidemiólogo principal 3, E Paul Wileyto. profesor asistente 2 4, Rob Roy MacGregor. profesor emérito 1, Gregory P Bisson. profesor asistente 1 2 1 Departamento de Medicina, División de Enfermedades Infecciosas de la Universidad de Pennsylvania School of Medicine, 502 Johnson Pabellón, 3610 Hamilton Walk, Philadelphia, PA 19104, EE. UU. Departamento de Epidemiología y Bioestadística, Centro de Epidemiología Clínica y Bioestadística, Universidad 2 de la Escuela de Medicina de la División 3 Eliminación de la Tuberculosis, Vigilancia, Epidemiología y Brotes Investigaciones, Centros de control de Enfermedades, Atlanta, GA 30333, EE. UU. Departamento de Psiquiatría 4, Universidad de la Escuela de Medicina de Pennsylvania Pennsylvania correspondencia a: christopher. vinnard C Vinnard uphs. upenn. edu aceptaban 12 de julio de 2010 Resumen Objetivo: determinar si la resistencia inicial a la isoniacida se asocia con la muerte durante el tratamiento de la meningitis tuberculosa. Estudio de cohorte retrospectivo. Cómo configurar el Sistema Nacional de Vigilancia de la tuberculosis en los Centros para el Control de Enfermedades en los Estados Unidos. Los participantes de los pacientes con un diagnóstico clínico de meningitis tuberculosa, notificados al Sistema Nacional de Vigilancia de la Tuberculosis del 1 de enero 1993 y el 31 de diciembre de 2005. Principales medidas de resultado Mortalidad por todas las causas durante el tratamiento antituberculoso. Resultados Entre 1993 y 2005, 1896 pacientes tenían un diagnóstico clínico de la meningitis tuberculosa y cultivos positivos desde cualquier sitio. En 123 (6) de estos pacientes, la resistencia a la isoniazida estaba presente en la prueba inicial de susceptibilidad. La asociación entre la resistencia a la isoniazida no ajustado inicial y posterior muerte entre estos pacientes 1896 no alcanzó significación estadística (odds ratio 1,38, intervalo de confianza del 95 0,94 a la 2.02). Sin embargo, entre 1614 pacientes con cultivos positivos de líquido cefalorraquídeo, se encontró una asociación significativa entre la resistencia no ajustado isoniazida inicial y posterior muerte (odds ratio 1,61, 1,08 a la 2,40). Esta asociación se incrementó después del ajuste por edad, raza, sexo y estado del VIH (odds ratio 2.07, 1.30 a 3.29). Conclusiones resistencia a la isoniazida en las pruebas iniciales de susceptibilidad se asoció con posterior muerte entre los casos de meningitis tuberculosa con cultivos positivos de líquido cefalorraquídeo. Se necesitan ensayos controlados aleatorios para evaluar el régimen empírico óptimo para el tratamiento de pacientes con meningitis tuberculosa que están en alto riesgo tanto para la resistencia inicial a la isoniacida y los resultados clínicos pobres. Introducción La meningitis tuberculosa es la manifestación más devastadora de la tuberculosis. Como consecuencia de la fusión del VIH y tuberculosis, la tuberculosis se ha convertido en la causa más común de meningitis bacteriana en algunos areas.1 2 El inicio del tratamiento antituberculoso eficaz temprana es esencial para una exitosa outcome.3 Entre los fármacos de primera línea, isoniazida es el único agente bactericida que cruza fácilmente la barrera sangre-cerebro, conseguir concentraciones en el líquido cefalorraquídeo similares a los de serum.4 5 rifampicina, etambutol y estreptomicina todo penetrar líquido cefalorraquídeo mal, incluso en el contexto de inflammation.6 meníngea 7 8 pirazinamida atraviesa libremente la barrera sangre-cerebro, pero su papel en la meningitis tuberculosa es incierto debido a su actividad bacteriostática contra mayor, descansando bacilli.9 10 isoniazida también tiene la más fuerte actividad bactericida temprana de todos los agentes de primera línea, que se define como la reducción de bacilar carga durante los dos primeros días de anti-tuberculosas treatment.11 12 Directrices para el tratamiento de la tuberculosis resistente a los medicamentos se basan en el análisis de pruebas de los ensayos de tuberculosis pulmonar realizado por el Consejo británico de Investigación médica, 13 en el que la resistencia a la isoniazida no se asoció con resultados adversos cuando se utilizó el tratamiento de combinación con etambutol, rifampicina y pirazinamida. Esta experiencia ha informado recomendaciones para el tratamiento de otras formas de tuberculosis, incluyendo meningitis.14 tuberculosa Sin embargo, dada importantes diferencias entre meningitis tuberculosa y tuberculosis pulmonar con respecto a las localizaciones anatómicas de organismos, mecanismos de la lesión de acogida, y la rapidez de evolución de la enfermedad, la papel de la resistencia a los medicamentos anti-tuberculosa en la meningitis tuberculosa merece una examination.15 independiente en otros tipos de meningitis bacteriana, la actividad bactericida y la penetración de líquido cefalorraquídeo son propiedades antimicrobianas pertinentes para cure.16 clínica por lo tanto, la resistencia a la isoniazida para la meningitis tuberculosa puede afectar a los resultados del tratamiento hasta el punto de que no se ha visto para la tuberculosis pulmonar. Durante el intervalo de tiempo necesario para obtener los resultados de las pruebas de sensibilidad a los medicamentos anti-tuberculosa inicial (típicamente de seis a ocho semanas), la progresión de la enfermedad irreversible puede haber ocurrido. Mientras que los estudios anteriores de la asociación entre la resistencia inicial a la isoniacida y el resultado del tratamiento se han visto limitados por el pequeño tamaño de la muestra, 17 el conjunto de datos de vigilancia de la tuberculosis mantenida por los Centros para el Control de Enfermedades de los Estados Unidos ofrece una oportunidad única para estudiar esta relación. Pusimos a prueba la hipótesis de que la resistencia inicial a la isoniacida se asocia con resultados adversos en los pacientes que reciben tratamiento para un episodio inicial de la meningitis tuberculosa. Métodos de ajuste Se analizaron los datos del Sistema Nacional de Vigilancia de la tuberculosis en los Centros para el Control de Enfermedades, que ha recogido los datos agregados de los casos de tuberculosis desde 1953 y de pacientes de datos específicos (incluida la información sobre sensibilidad a los medicamentos), ya que los departamentos de salud estatales de 1993. reportar casos de tuberculosis utilizando el informe del caso verificado de forma estándar de la tuberculosis, un mecanismo de denuncia anónima que consiste en un informe inicial y dos de seguimiento reports.18 un caso debe satisfacer una definición estandarizada de casos de tuberculosis que se incluirán en el cómputo nacional. Un estudio multi-estado que utiliza múltiples fuentes secundarias para determinar los casos no reportados encontró la integridad del sistema de notificación de la tuberculosis para ser 99.5.19 Los datos clínicos y demográficos se recogen en el informe inicial como se describe ampliamente elsewhere.18 Para cada caso con un cultivo positivo o un frotis, el sitio anatómico está incluido en el informe inicial. El régimen inicial del fármaco se informa, junto con la fecha en que se inició el tratamiento. Para todos los estados excepto California, estado de VIH se incluye en el informe. Para California, estado de VIH se obtiene mediante la vinculación con el registro de SIDA de California, que no incluye a las personas VIH positivas sin SIDA. Sin coincidente con el registro de SIDA de California ha tenido lugar desde 2004. Los resultados para los pacientes con pruebas negativas de VIH también están disponibles para los casos en California. Aproximadamente 80 de los casos de tuberculosis que se comunica con los Centros para el Control de Enfermedades están cultivo positivo, y aproximadamente 97 de la cultura de los casos positivos tienen datos de sensibilidad a los medicamentos que se acompañan, que están incluidos en el primer informe de seguimiento. El segundo informe de seguimiento incluye el tratamiento fecha se detuvo y motivos de la interrupción del tratamiento, que se han completado la terapia, se trasladó, perdido, no coopera o se niega, no la tuberculosis, murió, otros, y desconocido. Nuestro análisis participantes examinaron los datos de todos los casos de tuberculosis que se comunica el 1 de enero 1993 y el 31 diciembre de 2005, permitieron durante al menos dos años de seguimiento. Se seleccionaron pacientes para su inclusión si se informó un sitio meníngea de implicación y si estaban vivos al momento del diagnóstico y comenzar el tratamiento antituberculoso. Se excluyeron los pacientes con un diagnóstico previo de tuberculosis, como se razonó que estos pacientes pueden ser tratados de manera diferente por los médicos sobre la base de conocidos o sospechosos de resistencia a los medicamentos de las historias de tratamiento anteriores. Para probar la hipótesis de que la resistencia inicial a la isoniacida se asocia con la muerte subsiguiente, limitamos el análisis a los pacientes con un diagnóstico de meningitis tuberculosa, un cultivo positivo para Mycobacterium tuberculosis desde cualquier sitio, y los datos de susceptibilidad inicial a la isoniacida. Se excluyeron los pacientes con resistencia inicial a la isoniazida y la rifampicina (resistencia a múltiples fármacos). Métodos estadísticos Se determinaron la asociación no ajustado entre la resistencia inicial a la isoniacida y la posterior muerte mediante el uso de la prueba 2. Se calculó una razón de posibilidades y un intervalo de confianza del 95 para evaluar la fuerza de la asociación y la precisión del efecto. a continuación, se estratificó la asociación de la resistencia inicial a la isoniacida y la posterior muerte de acuerdo a si el paciente estaba infectado con el VIH y si el paciente tenía una cultura positiva del líquido cefalorraquídeo. Hemos examinado otros factores demográficos y clínicos para su inclusión en un modelo de regresión logística multivariante sobre la base de asociaciones no ajustadas con la muerte (P0.25). Se han tratado edad categóricamente porque no se distribuyen normalmente. Una vez que habíamos identificado variables para una evaluación adicional en el modelo multivariante, se utilizó la imputación múltiple para las variables con las observaciones que faltan. Hemos determinado las variables clínicas y demográficas de tener observaciones faltantes si la variable fue clasificada como no se ha hecho o se desconoce o ha tenido una respuesta que falta. Las observaciones con valores faltantes no eran una muestra aleatoria de todo el conjunto de datos, como es el caso de falta por completo en datos aleatorios. Por el contrario, si ciertas variables clínicas (como el estado VIH) faltaban dependían de otras variables en el conjunto de datos (como la edad y la raza), la creación de una falta en el patrón aleatorio. Con estos datos, la eliminación de los participantes con las observaciones que faltaban del análisis dará lugar a una muestra sesgada de la población de estudio, y por esta razón por la que eligió la imputación múltiple como el enfoque para manejar los datos faltantes. Las estimaciones finales en el modelo multivariado procedían de cinco variables datasets.20 imputados permanecido en el modelo si se cambió el odds ratio para la resistencia a la isoniazida y la posterior muerte de más de 15. Por razones clínicas, el sexo y la coinfección por el VIH se mantuvo en la final modelo, independientemente de su efecto sobre la asociación de interés. Se evaluó si una interacción estadísticamente significativa estaba presente entre el VIH co-infección y resistencia a la isoniazida inicial, así como entre los cultivos de líquido cefalorraquídeo positivos y resistencia a la isoniazida inicial. Hicimos un análisis secundario limitado a adultos tratados inicialmente con isoniazida, rifampicina (o rifabutina), pirazinamida y etambutol. Por último, hicimos los análisis de sensibilidad examinar diferentes enfoques para tratar la ausencia de estado de VIH, así como los diferentes supuestos sobre los pacientes que se perdieron durante el seguimiento. Se utilizó STATA v10.0 para todos los cálculos estadísticos. Resultados análisis sin ajustar Un total de 3114 casos de meningitis tuberculosa se informaron los Centros para el Control de Enfermedades del 1 de enero 1993 y el 31 de diciembre de 2005 y 3023 (97) se produjo en personas sin un diagnóstico previo de tuberculosis. Después de la exclusión de 967 pacientes que carecen de cultivos positivos desde cualquier sitio, 131 pacientes sin resultados de sensibilidad a la isoniazida, y 29 pacientes con enfermedad resistente a múltiples fármacos, 1896 pacientes se mantuvieron para el análisis (figura). La selección de casos para el análisis primario De estos 1896 pacientes, 1614 (85) tuvo un cultivo positivo de líquido cefalorraquídeo y 282 (15) tenían cultivos positivos sólo de otros sitios. Quinientos cuarenta y uno (29) de los pacientes murió durante el tratamiento. De los 1355 pacientes restantes, 1177 (87) completaron el tratamiento y 178 (13) se perdieron durante el seguimiento. Entre los pacientes que completaron el tratamiento, la duración media del tratamiento fue de 366 días para las enfermedades susceptibles isoniazida y 438 días para la enfermedad resistente a la isoniazida. Para los pacientes que murieron, la duración media del tratamiento fue de 37 días para las enfermedades susceptibles isoniazida y 52 días para la enfermedad resistente a la isoniazida. Para los pacientes que se perdieron durante el seguimiento, la duración media del tratamiento fue de 146 días para las enfermedades susceptibles isoniazida y 190 días para la enfermedad resistente a la isoniazida. Ciento veintitrés (6) pacientes tenían resistencia a la isoniazida en las pruebas de sensibilidad a los medicamentos inicial. En general, 43 (35) de 123 pacientes con resistencia inicial a la isoniacida murieron durante el tratamiento, en comparación con los 498 puntos (28) de 1773 pacientes sin resistencia a la isoniazida (odds ratio 1,38, intervalo de confianza del 95 0,94 a la 2.02). Entre todos los pacientes, 989 (52) tenía el estado conocido del VIH (404 seropositivos, 585 VIH negativo) y 907 (48) tenían estatus de VIH desconocido. El VIH no se asoció con la resistencia inicial a la isoniacida (P0.6) entre los pacientes con VIH estado conocido, a pesar de que está fuertemente asociada con la muerte (odds ratio 4,20, 3,16 a la 5.59). Cuando restringido a pacientes con estado conocido por el VIH, la asociación no ajustado entre la resistencia a la isoniazida y la muerte no fue significativa entre los pacientes VIH negativos o positivos de VIH. En concreto, entre los pacientes VIH positivos conocidos, 16 muertes ocurrieron en 29 pacientes con enfermedad resistente a la isoniazida y 181 muertes entre los 375 pacientes con enfermedad susceptible isoniazida (odds ratio 1,32, 0,63 a la 2,78). Entre los pacientes VIH negativos conocidos, seis muertes ocurrieron en 37 pacientes con enfermedad resistente a la isoniazida y 102 muertes entre los 548 pacientes con enfermedad susceptible isoniazida (odds ratio 0,85, 0,35 a la 2.03). Como ambas asociaciones específicas por estrato (odds ratios) incluyen el valor nulo de 1, infección conocida por el VIH no era un modificador de efecto significativo de la relación entre la resistencia inicial a la isoniacida y la posterior muerte. En el análisis no ajustado estratificado por la presencia o ausencia de una cultura positiva del líquido cefalorraquídeo, el aumento del riesgo de muerte en pacientes con resistencia inicial a la isoniacida se limitó a pacientes con una cultura positiva del líquido cefalorraquídeo. Entre 1614 pacientes con un cultivo positivo de líquido cefalorraquídeo, 43 (39) de los 109 con la resistencia inicial a la isoniacida muerto durante el tratamiento, en comparación con 433 (29) de 1.505 pacientes sin resistencia inicial a la isoniacida (odds ratio 1,61, 1,08 a 2,40). Entre los 282 pacientes con un cultivo positivo de un sitio de líquido cefalorraquídeo no, ninguno de los 14 pacientes con resistencia inicial a la isoniacida murió (odds ratio 0, 0 a 0,87). Los análisis ajustados Tabla 1 muestra las características seleccionados para su inclusión en el modelo de regresión logística multivariante, el número de observaciones que no faltan para cada característica, la proporción de pacientes con cada característica de acuerdo con el resultado del tratamiento, y los odds ratios no ajustados para el resultado de la muerte durante el tratamiento. En el análisis ajustado, la edad y la raza fueron los únicos factores de confusión significativos de la asociación entre la resistencia inicial a la isoniacida y la muerte. No encontramos ninguna interacción entre el estado del VIH y la resistencia inicial a la isoniacida (P0.7). Por el contrario, una interacción significativa entre la resistencia a la isoniazida y cultivos de líquido cefalorraquídeo positivos (P0.001). Entre los 1614 pacientes con cultivos positivos de líquido cefalorraquídeo, la odds ratio para la resistencia inicial a la isoniacida y la muerte fue de 2,07 (1.30 a 3.29). La Tabla 2 muestra las razones de posibilidades individuales para las otras variables entre pacientes con cultivos positivos de líquido cefalorraquídeo. análisis no ajustado de las características asociadas con la muerte (n1896). Los valores son números (porcentajes) a menos que se indique análisis de otro modo secundario, como el fundamento biológico de la presente investigación se basaba en las propiedades farmacológicas de los agentes de primera línea, que realizó un análisis secundario de 1050 adultos (mayores de 14 años) con cultivos de líquido cefalorraquídeo positivos tratados inicialmente con isoniacida, rifampicina (o rifabutina), etambutol y pirazinamida (odds ratio para la resistencia inicial a la isoniacida y la posterior muerte 2,14, 1,25 a la 3.64). Múltiples imputación asume que si una observación no se encuentra no depende de variables no observadas. El reporte del estado del VIH para los residentes de California se produce sólo para pacientes que figuran en el registro de SIDA, y no para los pacientes que tuvieron resultados negativos para el VIH, lo que viola esta suposición. Para probar la sensibilidad de nuestros resultados a este mecanismo, se repitió el análisis después de la imputación de estado de VIH para todos los residentes de California, y no correspondan al registro SIDA (odds ratio para la resistencia inicial a la isoniacida y la posterior muerte entre los pacientes con cultivos de líquido cefalorraquídeo positivos 2.12, 1.34 a 3.36). El uso intravenoso de drogas, el consumo de drogas no intravenosas, y el consumo de alcohol se asociaron con muerte subsecuente en el análisis no ajustado, sin embargo, estas características no se asociaron con enfermedad resistente a la isoniazida en pacientes con estado conocido. En un análisis de sensibilidad, se encontró que el potencial de confusión no medida debido a las observaciones faltantes para estas tres características fue mínima. Por último, se determinó la medida en que la pérdida durante el seguimiento podría haber influido en la asociación observada. En primer lugar, se excluyeron 178 pacientes con un resultado que no sea la terminación o la muerte y repetimos los pasos del análisis primario (odds ratio 2,22, 1,37 a la 3,60). En segundo lugar, se introdujo la clasificación errónea no diferencial de los resultados entre los pacientes perdidos durante el seguimiento, la asignación al azar 50 de estos pacientes con el resultado de muerte, independientemente del estado de exposición (odds ratio 1,90, 1,24 a 2,92). En tercer lugar, hemos introducido errores de clasificación diferencial de los resultados, por aleatoriamente re-asignación de 25 de los pacientes perdidos durante el seguimiento hasta la muerte en la categoría susceptibles isoniazida, pero ninguno en la categoría resistente a la isoniazida (odds ratio 1,74, 1,10 a 2,76). Ninguna de estas modificaciones ha cambiado la conclusión de que la resistencia inicial a la isoniacida se asoció con posterior muerte entre los casos de meningitis tuberculosa con cultivos positivos de líquido cefalorraquídeo. Discusión En esta cohorte nacional de pacientes con meningitis tuberculosa, resistencia a la isoniazida en las pruebas de susceptibilidad inicial se asoció con posterior muerte entre las personas con una cultura positiva del líquido cefalorraquídeo para M. tuberculosis. Esta asociación fue independiente de la edad y el estado de VIH y se mantuvo firme en un análisis secundario limitado a adultos tratados inicialmente con isoniazida, rifampicina (o rifabutina), etambutol y pirazinamida y en los análisis de sensibilidad que consideraron la pérdida durante el seguimiento. La comparación con estudios anteriores resultados del tratamiento para la meningitis tuberculosa son pobres cuando la resistencia a la isoniazida ya la rifampicina se present.21 isoniazida es único entre los agentes de primera línea contra la tuberculosis por sus propiedades duales de alta penetración de líquidos y la actividad bactericida contra M. tuberculosis cefalorraquídeo . Las concentraciones de rifampicina en el líquido cefalorraquídeo durante el tratamiento de la meningitis tuberculosa son típicamente dentro del rango de la concentración mínima inhibitoria para M tuberculosis. que puede ser inadecuada para la esterilización rápida de fluid.4 cefalorraquídeo con la resistencia a la isoniazida inicial, el régimen de cuatro drogas se deja sin un agente bactericida con altos niveles de penetración de líquido cefalorraquídeo. Que el efecto perjudicial de la enfermedad rifampicina / isoniazida resistentes susceptibles es intermedio entre el fármaco y la enfermedad susceptible resistente a múltiples medicamentos no debería ser sorprendente. Nuestros resultados se basará también en un estudio anterior que muestra retrasaron la esterilización del líquido cefalorraquídeo en los casos de meningitis tuberculosa que son resistentes a isoniacida o streptomycin.22 Aunque las revisiones de los ensayos del Consejo de Investigación Médica Británica sugieren que cuatro de tratamiento de drogas es un régimen empírico adecuado en el ajuste de la resistencia a la isoniazida, 13 23 de un reciente meta-análisis de un mayor número de ensayos clínicos ha puesto de manifiesto la incertidumbre en esta area.24 se encontró que la resistencia a la isoniazida es una amenaza para el éxito del tratamiento de la tuberculosis meníngea, cuando la participación está presente. La estrecha ventana de tiempo entre el tratamiento inicial y la muerte, en relación con el tiempo necesario para el cultivo y susceptibilidad resultados, hace que la elección del tratamiento empírico de la meningitis tuberculosa una decisión crítica. El uso de ensayos rápidos y moleculares para las pruebas de sensibilidad a los medicamentos proporcionaría una identificación más temprana de los casos resistentes a los medicamentos de la meningitis tuberculosa y se debe evaluar further.25 fuertes y débiles Este estudio tiene varias limitaciones. Aunque la causa exacta de la muerte no se informa, se creía que era poco probable que una proporción significativa de pacientes que suspendieron el tratamiento a causa de la muerte habría muerto por razones no relacionadas con el proceso de la enfermedad subyacente, dada la gravedad de la enfermedad característica de la meningitis tuberculosa. No hemos podido medir los resultados clínicos distintos de la muerte durante el tratamiento. Los sobrevivientes de la meningitis tuberculosa se dejan a menudo con gran discapacidad neurológica, y que no podía evaluar el efecto de la resistencia inicial a la isoniacida en outcomes.26 no fatal relevante también hemos podido medir el uso de los corticosteroides adyuvantes, que se asoció con la disminución de la mortalidad en un trial.27 clínico controlado aleatorizado manejamos los datos que faltan por el método de imputación múltiple. Este enfoque permite que los métodos completos de datos para el análisis, reduce el sesgo debido a la falta de datos, e incorpora error de sustitución en errors.28 estándar 29 30 La variable con mayor grado de los datos que faltaban era estatus de VIH (desconocido en 48 de los casos). Entre los pacientes con estado conocido de VIH, infección por VIH no se asoció con la resistencia inicial a la isoniacida (P0.6). Por otra parte, el estado de VIH no era un factor de confusión de la asociación entre la resistencia inicial a la isoniacida y la posterior muerte. La ausencia de asociación entre la infección por el VIH y la resistencia a la isoniazida también se ha observado en los estudios de todos los casos de tuberculosis en los conjuntos de datos de vigilancia de los Estados Unidos y el Reino Kingdom.31 32 Por lo tanto, la confusión no medida por el estado de VIH sería poco probable que sea lo suficientemente fuerte para explicar la asociación entre la resistencia inicial a la isoniacida y la posterior muerte. Al considerar el efecto de la pérdida durante el seguimiento, se encontró que la asociación de la resistencia inicial a la isoniacida y la posterior muerte siguió siendo significativa incluso con 25 errores de clasificación diferencial de la pérdida durante el seguimiento. Este grado de clasificación errónea diferencial es improbable dada la diferencia en la duración media del tratamiento entre los pacientes que se perdieron durante el seguimiento y los pacientes que murieron. Conclusiones e implicaciones de política a escala mundial, la mortalidad por meningitis tuberculosa atribuibles a la resistencia a la isoniazida serán mayores cuando la resistencia a la isoniazida en los casos recién diagnosticados es más common.33 Además, la relación entre la resistencia inicial a la isoniacida y la muerte puede ser diferente en los entornos sin el acceso a la segunda línea de fármacos anti-tuberculosos con actividad demostrada en el sistema nervioso central (tales como cicloserina o las fluoroquinolonas), 34 o en la configuración sin servicios neuroquirúrgicos fácilmente disponibles. Recomendaciones para el tratamiento de la tuberculosis sugieren el uso de un régimen empíricamente ampliado para pacientes gravemente enfermos cuando la resistencia a fármacos es suspected.14 Nuestros hallazgos dan fuerza a esta recomendación, mostrando un aumento del riesgo de muerte en pacientes con meningitis tuberculosa y la resistencia inicial a la isoniacida. La identificación de factores de riesgo de resistencia a la isoniazida entre los pacientes con meningitis tuberculosa podría ayudar a los médicos con la elección del tratamiento empírico. Se necesitan ensayos controlados aleatorios para evaluar el régimen empírico óptimo para los pacientes con meningitis tuberculosa que están en alto riesgo tanto para la resistencia inicial a la isoniacida y los resultados clínicos pobres. ¿Qué se sabe sobre este tema La mortalidad de la meningitis tuberculosa es superior a la de cualquier otra forma de tuberculosis El inicio del tratamiento antituberculoso eficaz temprana es la clave para un resultado exitoso isoniazida tiene propiedades farmacológicas que pueden promover su eficacia en el tratamiento de la tuberculosis meningitis lo que este estudio añade resistencia a la isoniazida inicial se asoció con la muerte durante el tratamiento antituberculoso en pacientes con meningitis tuberculosa en las zonas con una alta prevalencia de la resistencia a la isoniazida entre los casos nuevos de tuberculosis, se deben evaluar las estrategias de tratamiento que no sea el régimen de cuatro medicamentos estándar notas citan esto como: BMJ 2010341: c4451 notas al pie agradecemos a los departamentos de salud locales que recogieron los datos para este análisis y Valerie Robison, Sandy Althomsons, y Carla Jeffries por su contribución al análisis. Los resultados y conclusiones de este documento son las de los autores y no representan necesariamente los puntos de vista de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. Colaboradores: CV y ​​GPB concebido y diseñado el estudio. RRM asistido con revisión de la literatura. EPW proporciona orientación sobre los métodos estadísticos. CV hizo todos los análisis de datos, con la asistencia del CAW. CV escribió el primer borrador del manuscrito. Todos los autores contribuyeron a la interpretación de los resultados y la revisión del manuscrito. CV es el garante. Conflicto de intereses: Todos los autores han completado el formulario de interés en competencia Unificado en http://www. icmje. org/coidisclosure. pdf (a petición del autor correspondiente) y declarar que (1) no hay autores tienen relaciones que puedan tener interés en el trabajo presentado en los 3 años anteriores (2) sus cónyuges, parejas, o los niños no tienen relaciones financieras que puedan resultar relevantes para el trabajo y presentado (3) no hay autores tienen intereses no financieros que pueden ser relevantes para el trabajo presentado . La aprobación ética: La Junta Institucional de la Universidad de Pennsylvania aprobó el protocolo de estudio. El intercambio de datos: No hay datos adicionales disponibles. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Reconocimiento No comercial, que permite el uso, la distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que la obra original esté debidamente citados, el uso es no comercial y es de otra manera en el cumplimiento de la licencia. Ver: http://creativecommons. org/licenses/by-nc/2.0/ y http://creativecommons. org/licenses/by-nc/2.0/legalcode. Referencias Silber E, P Sonnenberg, Ho KC, Koornhof HJ, Eintracht S, Morris L, et al. Meningitis en una comunidad con una alta prevalencia de la tuberculosis y la infección por VIH. J Neurol Sci 1999 162. 20 -6. Un Bergemann, Karstaedt AS. El espectro de la meningitis en una población con alta prevalencia de la enfermedad del VIH. QJM 1996 89. 499 -504. Thwaites GE, Tran TH. La meningitis tuberculosa: muchas preguntas, muy pocas respuestas. Lancet Neurol 2005 4. 160 -70. 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