Sustiva 44

+

AUC: 10) C máx. 27) C min. No se recomienda 51) La co-administración de efavirenz con atazanavir / ritonavir. Si se requiere la co-administración de atazanavir con un NNRTI, un aumento de la dosis tanto de atazanavir y ritonavir a 400 mg y 200 mg, respectivamente, en combinación con efavirenz podría ser considerado con una estrecha monitorización clínica. (400 mg una vez al día / 200 mg una vez al día / 600 mg una vez al día, todo se administra con alimentos) AUC: 26) C min. 49) En comparación con atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una vez al día por la noche sin efavirenz. Esta disminución en la Cmin de atazanavir podría impactar negativamente en la eficacia de atazanavir. basado en la comparación histórica (300 mg dos veces al día / 100 mg dos veces al día / 600 mg una vez al día) más baja que las dosis recomendadas se esperan resultados similares con las dosis recomendadas. estudios específicos de interacción No se han realizado con efavirenz y NRTI aparte de la lamivudina, zidovudina y tenofovir disoproxil fumarato. Interacciones clínicamente significativas no se espera, pues los NRTI se metabolizan a través de una ruta diferente a efavirenz, y es poco probable que compitan por las mismas enzimas metabólicas y vías de eliminación. No es necesario ajustar la dosis es necesaria para ninguno de estos medicamentos. Interacción no estudiada. Puesto que el uso de dos NNRTI no demostró ser beneficioso en términos de eficacia y seguridad, la co-administración de efavirenz y otro NNRTI no es recomendable. La hepatitis C antivirales (inducción de CYP3A - efecto sobre boceprevir) Ningún efecto (25 concentraciones mínimas en plasma de boceprevir se redujeron cuando se administra con efavirenz La evolución clínica de este observó una reducción de las concentraciones de boceprevir mínimas no se ha evaluado directamente (1.125 mg cada 8 h / 600.. mg una vez al día) Telaprevir (en relación con 750 mg cada 8 horas): AUC: 27) C máx. 24) C min. 34) AUC: 26) C máx. 32) C min. 19) (inducción de CYP3A por efavirenz) Si efavirenz y telaprevir se administran conjuntamente, telaprevir 1.125 mg se deben utilizar cada 8 horas. (150 mg una vez al día / 600 mg una vez al día) AUC: 74) C max: 56) C min: 92) Ningún efecto (25 (inducción de la enzima CYP3A4) La administración concomitante de Simeprevir con efavirenz resultó en una disminución significativa de las concentraciones plasmáticas de Simeprevir debido a la inducción de CYP3A por efavirenz, lo que puede resultar en la pérdida del efecto terapéutico de Simeprevir. la coadministración de Simeprevir con efavirenz no es recomendable. C máx. 19) Erupción desarrolló en 46 de los voluntarios no infectados que recibieron efavirenz y claritromicina. La importancia clínica de estos cambios en los niveles plasmáticos de claritromicina no se conoce. Las alternativas a la claritromicina azitromicina (por ejemplo) pueden ser considerados. No es necesario ajustar la dosis es necesaria para efavirenz. (Por ejemplo, eritromicina) / Efavirenz Interacción no estudiaron otros antibióticos macrólidos. están disponibles para hacer una recomendación de dosis no los datos. (300 mg al día, una vez / 600 mg una vez al día) AUC: 47) C máx. 46) C min. 56) C min. 1) La dosis diaria de rifabutina debe aumentarse en 50 cuando se administra con efavirenz. Considere la posibilidad de duplicar la dosis de rifabutina en regímenes donde la rifabutina se administre 2 o 3 veces a la semana en combinación con efavirenz. El efecto clínico de este ajuste de dosis no ha sido evaluado adecuadamente. tolerabilidad del paciente y la respuesta virológica se deben considerar al hacer el ajuste de la dosis (ver sección 5.2). (600 mg al día, una vez / 600 mg una vez al día) AUC: 36) C máx. 28) C min. 46) (CYP3A4 y la inducción CYP2B6) cuando se toma con rifampicina en pacientes que pesan 50 kg o mayores, el aumento de dosis diaria efavirenz a 800 mg puede proporcionar una exposición similar a una dosis diaria de 600 mg cuando se toma sin rifampicina. El efecto clínico de este ajuste de dosis no ha sido evaluado adecuadamente. tolerabilidad del paciente y la respuesta virológica se deben considerar al hacer el ajuste de la dosis (ver sección 5.2). No es necesario ajustar la dosis es necesaria para la rifampicina. AUC: 29) en comparación con 200 mg dos veces al día comparados con 600 mg una vez al día solo (inhibición competitiva del metabolismo oxidativo) Cuando efavirenz se administra conjuntamente con voriconazol, la dosis de mantenimiento de voriconazol debe aumentarse a 400 mg dos veces al día y la dosis de efavirenz debe reducirse en un 50, es decir, a 300 mg una vez al día. Cuando se interrumpe el tratamiento con voriconazol, la dosis inicial de efavirenz debe ser restaurado. (200 mg una vez al día / 400 mg una vez al día) Sin interacción farmacocinética clínicamente significativa ajustar la dosis es necesaria para ninguno de estos medicamentos. Ketoconazol y otros antifúngicos imidazólicos AUC: 33) C máx. 24) C min. 44) AUC: 40) C máx. 26) C min. 53) (disminución de las concentraciones de carbamazepina: inducción de CYP3A4 disminución en las concentraciones de efavirenz: inducción de CYP3A4 y CYP2B6) El estado estacionario AUC, Cmax y Cmin del metabolito epóxido de carbamazepina activa se mantuvo sin cambios. Co-administración de dosis más altas de efavirenz o carbamazepina no se ha estudiado. No hay recomendaciones de dosis se pueden hacer. Un anticonvulsivo alternativa debe ser considerada. Los niveles de carbamazepina deben ser controlados periódicamente. Fenitoína, fenobarbital y otros anticonvulsivantes que son sustratos de CYP450 isoenzimas Interacción no estudiada. Hay un potencial de reducción o aumento en las concentraciones plasmáticas de fenitoína, fenobarbital y otros anticonvulsivantes que son sustratos de isoenzimas CYP450 cuando se coadministra con efavirenz. Cuando efavirenz se administra conjuntamente con un anticonvulsivo que es un sustrato de las isoenzimas del citocromo P450, el control periódico de los niveles de anticonvulsivantes debe llevarse a cabo. (250 mg dos veces al día / 600 mg una vez al día) un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de efavirenz. Los datos limitados sugieren que no hay efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del ácido valproico. No es necesario ajustar la dosis es necesaria para efavirenz. Los pacientes deben ser monitorizados para controlar las convulsiones. Interacción no estudiada. Interacciones clínicamente relevantes no se espera ya que la vigabatrina y la gabapentina se eliminan exclusivamente sin cambios en la orina y es poco probable que compitan por las mismas enzimas metabólicas y vías de eliminación como efavirenz. No es necesario ajustar la dosis es necesaria para cualquiera de estos medicamentos. No hay interacciones farmacocinéticas clínicamente significativa A pesar de la disminución en la exposición buprenorfina, ningún paciente mostró síntomas de abstinencia. ajuste de la dosis de buprenorfina o efavirenz puede no ser necesaria cuando se administran simultáneamente. unos intervalos de confianza del 90 a menos que se indique lo contrario. intervalos de confianza del 95 b. Otras interacciones: efavirenz no se une a los receptores de cannabinoides. resultados de las pruebas del cannabis en orina falsos positivos han sido reportados con algunos ensayos de cribado en sujetos infectados y no infectados por el VIH que recibieron efavirenz. Las pruebas de confirmación por un método más específico tal como cromatografía de espectrometría de gas / masa se recomienda en tales casos. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Las mujeres en edad fértil Vea a continuación y en la sección 5.3. Efavirenz no debe utilizarse durante el embarazo, a menos que el estado clínico los pacientes requiere tal tratamiento. Las mujeres en edad fértil deben someterse a pruebas de embarazo antes de iniciar el tratamiento con efavirenz. Anticoncepción en hombres y mujeres siempre anticonceptivos de barrera debe utilizarse en combinación con otros métodos anticonceptivos (por ejemplo, orales u otros anticonceptivos hormonales, ver sección 4.5). Debido a la larga vida media de efavirenz, el uso de medidas anticonceptivas adecuadas durante 12 semanas después de la suspensión de efavirenz se recomienda. Ha habido siete informes retrospectivos de hallazgos compatibles con defectos del tubo neural, incluyendo mielomeningocele, todo en madres expuestas a los regímenes que contenían efavirenz (con exclusión de los comprimidos de combinación de dosis fija que contiene efavirenz) en el primer trimestre. Dos casos adicionales (1 prospectivos y retrospectivos 1), incluyendo eventos consistentes con defectos del tubo neural se han reportado con el comprimido de combinación de dosis fija que contiene efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato. Una relación causal de estos eventos al uso de efavirenz no se ha establecido, y el denominador es desconocido. Como defectos del tubo neural se producen dentro de las primeras 4 semanas del desarrollo fetal (momento en el que se sellan los tubos neurales), este riesgo potencial afectaría a las mujeres expuestas a efavirenz durante el primer trimestre del embarazo. A partir de julio de 2013, el Registro Antirretroviral del Embarazo (APR) ha recibido informes prospectivos de 904 embarazos con la primera exposición trimestre para los regímenes que contenían efavirenz, lo que resulta en 766 nacidos vivos. Un niño se informó de que un defecto del tubo neural, así como la frecuencia y el patrón de otros defectos de nacimiento fueron similares a los observados en niños expuestos a regímenes que no contienen efavirenz, así como los de VIH controles negativos. La incidencia de defectos del tubo neural en la población general oscila 0,5-1 casos por 1.000 nacidos vivos. Se han observado malformaciones en fetos de monos tratados con efavirenz (ver sección 5.3). El efavirenz se ha demostrado que se excreta en la leche humana. No hay información suficiente sobre los efectos de efavirenz en los recién nacidos / niños. Riesgo para el lactante no puede ser excluida. La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con SUSTIVA. Se recomienda que las mujeres infectadas por VIH no deben amamantar a sus hijos bajo ninguna circunstancia con el fin de evitar la transmisión del VIH. El efecto de efavirenz sobre la fertilidad masculina y femenina en ratas sólo se ha evaluado a dosis que alcanzaron la exposición al fármaco sistémica equivalentes o inferiores a los alcanzados en humanos que recibieron las dosis recomendadas de efavirenz. En estos estudios, efavirenz no afectó el apareamiento o la fertilidad de ratas machos o hembras (dosis de hasta 100 mg / kg / bid), y no afectó a los espermatozoides o crías de las ratas macho tratadas (dosis de hasta 200 mg / bid). El comportamiento reproductivo de las crías de ratas hembra que recibieron efavirenz no se vio afectada. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Efavirenz puede causar mareos, trastornos de la concentración y / o somnolencia. Los pacientes deben ser instruidos que si experimentan estos síntomas, deben evitar tareas potencialmente peligrosas, como conducir o manejar maquinaria. 4.8 Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad Efavirenz se ha estudiado en más de 9.000 pacientes. En un subgrupo de 1.008 pacientes adultos que recibieron 600 mg diarios de efavirenz en combinación con inhibidores de la proteasa y / o NRTI en estudios clínicos controlados, los más frecuentemente reportado reacciones adversas de intensidad al menos moderada notificadas en al menos 5 de los pacientes fueron erupción cutánea (11.6), mareos (8,5), náuseas (8,0), dolor de cabeza (5.7) y la fatiga (5,5). Las reacciones adversas más notables asociadas a efavirenz son síntomas del sistema nervioso erupción y. Los síntomas del sistema nervioso generalmente comienzan poco después del inicio de la terapia y generalmente se resuelven después de las primeras 2 - 4 semanas. reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme reacciones adversas psiquiátricas como la depresión grave, muerte por suicidio, y la psicosis como el comportamiento y las convulsiones han sido reportados en pacientes tratados con efavirenz. La administración de efavirenz con alimentos puede incrementar la exposición a efavirenz y conducir a un aumento en la frecuencia de reacciones adversas (ver sección 4.4). El perfil de seguridad a largo plazo de los regímenes que contenían efavirenz fue evaluada en un ensayo controlado (006) en el que los pacientes recibieron lamivudina zidovudina efavirenz (n 412, la duración mediana de 180 semanas), efavirenz indinavir (n 415, la duración media de 102 semanas), o lamivudina zidovudina indinavir (n 401, la duración mediana de 76 semanas). El uso a largo plazo de efavirenz en este estudio no se asoció con ningún nuevo problema de seguridad. Lista tabulada de reacciones adversas Las reacciones adversas de intensidad moderada o superior con al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento (en base al criterio del investigador) informó en los ensayos clínicos de efavirenz a la dosis recomendada en la terapia de combinación (n 1008) se enumeran a continuación. También figuran en cursiva son las reacciones adversas observadas tras la comercialización en asociación con regímenes de tratamiento antirretroviral que contiene efavirenz. La frecuencia se define utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (1 / 10.000). Trastornos del sistema inmunológico, consulte la sección Descripción de las reacciones adversas seleccionadas para más detalles. Descripción de la información reacciones adversas seleccionadas en relación con la vigilancia posterior a la comercialización sin embargo, las frecuencias se determinaron utilizando datos de 16 ensayos clínicos (n3,969). Estas reacciones adversas se identificaron mediante la vigilancia posterior a la comercialización, pero no reportados como eventos relacionados con el fármaco en los pacientes tratados con efavirenz en 16 ensayos clínicos. La categoría de frecuencia de rara se define por una directriz sobre Resumen de Características del Producto (RCP) (rev. 2, septiembre de 2009) sobre la base de un estimado de límite superior del intervalo de confianza del 95 por 0 eventos dado el número de pacientes tratados con efavirenz en estos ensayos clínicos (n3,969). En estudios clínicos, el 26 de los pacientes tratados con 600 mg de efavirenz experimentó erupción cutánea en comparación con 17 de los pacientes tratados en los grupos control. La erupción cutánea se consideró relacionada con el tratamiento en 18 de los pacientes tratados con efavirenz. Se produjo erupción grave en menos de 1 de los pacientes tratados con efavirenz, y 1,7 suspende el tratamiento debido a la erupción. La incidencia de eritema multiforme o síndrome de Stevens-Johnson fue aproximadamente 0,1. Erupciones son generalmente leves a moderadas erupciones cutáneas maculopapulares que ocurren dentro de las primeras dos semanas de iniciar el tratamiento con efavirenz. En la mayoría de los pacientes con erupción se resuelve continuar el tratamiento con efavirenz plazo de un mes. Efavirenz puede reiniciarse en pacientes que interrumpen el tratamiento debido a la erupción. El uso de antihistamínicos y / o corticosteroides apropiados se recomienda cuando se reinicia el efavirenz. La experiencia con efavirenz en pacientes que suspendieron otros agentes antirretrovirales de la clase NNRTI es limitada. Las tasas de erupción recurrente después de un cambio de nevirapina a la terapia con efavirenz, basadas principalmente en datos de cohortes retrospectivo de la literatura publicada, el rango de 13 a 18, comparable a la tasa observada en los pacientes tratados con efavirenz en los estudios clínicos. (Ver sección 4.4.) Las reacciones adversas psiquiátricas graves han sido reportados en pacientes tratados con efavirenz. En ensayos clínicos controlados, la frecuencia de los acontecimientos psiquiátricos graves específicos fueron: pacientes con antecedentes de trastornos psiquiátricos parecen tener un mayor riesgo de estas reacciones adversas psiquiátricas graves con frecuencias que van desde 0,3 para reacciones maníacas a 2,0, tanto para la depresión severa y la ideación suicida. También ha habido informes posteriores a la comercialización de muerte por suicidio, delirios y comportamiento de tipo psicótico. síntomas del sistema nervioso En ensayos clínicos controlados, con frecuencia reportaron reacciones adversas incluyen, pero no se limitan a mareos, insomnio, somnolencia, falta de concentración y sueños anormales. Los síntomas del sistema nervioso de intensidad moderada a severa fueron experimentados por 19 (grave 2) de los pacientes en comparación con el 9 (severo 1) de los pacientes que recibieron tratamiento de control. En los estudios clínicos 2 de los pacientes tratados con efavirenz suspendió el tratamiento a causa de estos síntomas. Los síntomas del sistema nervioso generalmente comienzan durante el primer o segundo día de tratamiento y generalmente se resuelven después de las primeras 2 - 4 semanas. En un estudio en voluntarios no infectados, un síntoma del sistema nervioso representante tuvo un tiempo medio de aparición de 1 hora después de la dosis y una duración media de 3 horas. Los síntomas del sistema nervioso pueden aparecer con mayor frecuencia cuando se administra efavirenz junto con las comidas, posiblemente debido al aumento de los niveles plasmáticos de efavirenz (ver sección 5.2). La administración a la hora de acostarse parece mejorar la tolerancia a estos síntomas y puede ser recomendado para las primeras semanas de tratamiento y en pacientes que continúan experimentando estos síntomas (ver sección 4.2). reducción de la dosis o la división de la dosis diaria no se ha demostrado para proporcionar un beneficio. Análisis de los datos a largo plazo mostró que, más allá de las 24 semanas de tratamiento, la incidencia de síntomas en el sistema nervioso de nueva aparición entre los pacientes tratados con efavirenz fueron generalmente similares a los del grupo de control. Algunos de los informes posteriores a la comercialización de fallo hepático, incluyendo casos en pacientes sin enfermedad hepática preexistente o otros factores de riesgo identificables, se caracterizaron por un curso fulminante, progresando en algunos casos hasta el trasplante o la muerte. La reactivación inmune síndrome en pacientes VIH con deficiencia inmune grave infectada en el momento de la iniciación del tratamiento antirretroviral combinado (TARC), una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticos pueden surgir. En pacientes con deficiencia inmune grave infectados por el VIH en el momento del inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARC), una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticos pueden surgir. trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves) también se han reportado sin embargo, el tiempo hasta la aparición informado es más variable y estos eventos pueden ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4). Lipodistrofia y alteraciones metabólicas La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de grasa dorso cervical (joroba de búfalo). La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia (ver sección 4.4). Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). La frecuencia de esto es desconocido (ver sección 4.4). Las pruebas de laboratorio anomalías de las enzimas hepáticas. elevaciones de AST y ALT de más de cinco veces el límite superior del rango normal (LSN) en 3 de 1.008 pacientes tratados con 600 mg de efavirenz (5-8 después de un tratamiento a largo plazo en el estudio 006). Se observaron elevaciones similares en los pacientes tratados con regímenes de control (5 después del tratamiento a largo plazo). Las elevaciones de GGT a más de cinco veces LSN en el 4 de todos los pacientes tratados con 600 mg de efavirenz y 1.5-2 de los pacientes tratados con regímenes de control (7 de los pacientes tratados con efavirenz y 3 de los pacientes tratados con control después de largo plazo tratamiento). elevaciones aisladas de GGT en pacientes que recibieron efavirenz pueden reflejar la inducción enzimática. En el estudio a largo plazo (006), 1 de pacientes en cada brazo de tratamiento suspendió debido a trastornos del hígado o del sistema biliar. La amilasa. en el subgrupo de ensayos clínicos de 1.008 pacientes, elevaciones asintomáticas de los niveles séricos de amilasa de más de 1,5 veces el límite superior de lo normal se observaron en 10 de los pacientes tratados con efavirenz y 6 de los pacientes tratados con regímenes de control. La importancia clínica del aumento asintomático de la amilasa sérica es desconocido. Los lípidos. aumentos en el colesterol total 10 - 20 se han observado en algunos voluntarios no infectados que recibieron efavirenz. En los ensayos clínicos de varios regímenes que contenían efavirenz en pacientes no tratados previamente, colesterol total, HDL-colesterol, triglicéridos y aumento de más de 48 semanas de tratamiento (21 - 31, 23 - 34 y 23 - 49, respectivamente). La proporción de pacientes con una relación total / colesterol HDL colesterol mayor que 5 se mantuvo sin cambios. La magnitud de los cambios en los niveles de lípidos puede estar influenciada por factores tales como la duración de la terapia y de otros componentes del régimen antirretroviral. Reacciones adversas en niños fueron generalmente similares a las de los pacientes adultos. Erupción cutánea se observó con mayor frecuencia en los niños (59 de 182 (32) tratados con efavirenz) y fue más frecuentemente de mayor intensidad que en los adultos (erupción cutánea grave se informó en 6 de las 182 (3.3) de los niños). La profilaxis con antihistamínicos adecuados antes de iniciar el tratamiento con efavirenz en niños pueden ser considerados. Otras enzimas hepáticas poblaciones especiales de la hepatitis B o pacientes coinfectados C. en los datos a largo plazo fijados desde el estudio 006, 137 pacientes tratados con regímenes conteniendo efavirenz (duración media del tratamiento, 68 semanas) y 84 tratados con un régimen de control (mediana de duración, 56 semanas) fueron seropositivos a la exploración de la hepatitis B ( antígeno de superficie positivo) y / o C (hepatitis C anticuerpo positivo). Entre los pacientes co-infectados en el estudio 006, elevaciones de AST de más de cinco veces el LSN desarrollaron en 13 de los pacientes tratados con efavirenz y en 7 de control, y elevaciones de ALT de más de cinco veces el LSN desarrollaron en 20 y 7, respectivamente. Entre los pacientes coinfectados, 3 de los pacientes tratados con efavirenz y 2 en el grupo de control, abandonaron debido a trastornos hepáticos (ver sección 4.4). La notificación de sospechas de reacciones adversas informar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite el monitoreo continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales sanitarios para reportar cualquier sospecha de reacción adversa a través de la tarjeta amarilla en el Esquema: www. mhra. gov. uk/yellowcard. Algunos pacientes que accidentalmente tomaron 600 mg dos veces al día han reportado más trastornos del sistema nervioso. Un paciente contracciones musculares involuntarias experimentados. El tratamiento de la sobredosis con efavirenz debe consistir en medidas de soporte generales, incluyendo monitorización de los signos vitales y observación del estado clínico los pacientes. La administración de carbón activado puede ser usado para ayudar a la eliminación de efavirenz no absorbido. No existe un antídoto específico para la sobredosis con efavirenz. Como efavirenz se une fuertemente a proteínas, la diálisis es poco probable que elimine cantidades significativas del medicamento de la sangre. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para uso sistémico, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos. código ATC: Mecanismo de acción J05AG03 Efavirenz es un NNRTI de VIH-1. Efavirenz es un inhibidor no competitivo de VIH-1 de la transcriptasa inversa (RT) y no inhibe significativamente el VIH-2 RT o ADN polimerasas celulares (). La concentración de efavirenz libre requerida para la inhibición del 90 al 95 de tipo salvaje o cepas resistentes a zidovudina y aislados clínicos in vitro varió entre 0,46 y 6,8 nM en líneas de células linfoblásticas culturas, las células mononucleares de sangre periférica (CMSP) y macrófagos / monocitos. La potencia de efavirenz en cultivo celular frente a variantes virales con sustituciones de aminoácidos en las posiciones 48, 108, 179, 181 o 236 en RT o variantes con sustituciones de aminoácidos en la proteasa fue similar a la observada frente a cepas virales de tipo salvaje. Las sustituciones individuales que dieron lugar a la más alta resistencia a efavirenz en cultivo celular corresponden a un cambio de leucina a isoleucina en la posición 100 (L100I, 17 a la resistencia 22 veces) y una lisina a asparagina en la posición 103 (K103N, 18 a la resistencia 33 veces). se observó la pérdida de más de 100 veces de la susceptibilidad contra el VIH variantes expresar K103N además de otras sustituciones de aminoácidos en RT. K103N fue la más frecuentemente observada en sustitución de la TR aislados virales de pacientes que experimentaron un rebote significativo en la carga viral durante los estudios clínicos de efavirenz en combinación con indinavir o zidovudina lamivudina. Esta mutación se observó en 90 de los pacientes que recibieron efavirenz con fracaso virológico. Las sustituciones en las posiciones RT también se observaron 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 o 225, pero a frecuencias más bajas, y a menudo sólo en combinación con K103N. El patrón de sustituciones de aminoácidos en la RT asociada con la resistencia a efavirenz fue independiente de los otros medicamentos antivirales utilizados en combinación con efavirenz. perfiles de resistencia cruzada para efavirenz, nevirapina y delavirdina en cultivo celular demostraron que la sustitución K103N confiere pérdida de susceptibilidad a los tres NNRTI. Dos de los tres aislados clínicos resistentes a delavirdina examinados presentaron resistencia cruzada a efavirenz y contenían la sustitución K103N. Una tercera aislado que contenía una sustitución en la posición 236 de la TR no presentó resistencia cruzada a efavirenz. aislamientos virales recuperados de PBMC de pacientes que participaron en los estudios clínicos de efavirenz, que mostraron evidencia de fracaso del tratamiento (rebote de carga viral) para evaluar su susceptibilidad a los NNRTI. Trece de los aislados previamente caracterizados como resistentes a efavirenz también fueron resistentes a la nevirapina y delavirdina. Cinco de estas cepas resistentes a NNRTI se encontró que tenían K103N o una sustitución valina-a-isoleucina en la posición 108 (V108I) de la TR. Tres de las fracaso del tratamiento con efavirenz aislamientos sometidos a prueba permanecieron sensibles a efavirenz en el cultivo celular y también fueron sensibles a nevirapina y delavirdina. El potencial de resistencia cruzada entre efavirenz y los IPs es bajo debido a la implicación de diferentes enzimas. El potencial de resistencia cruzada entre efavirenz y NRTIs es bajo debido a los diferentes sitios de fijación en el objetivo y mecanismo de acción. Efavirenz no se ha estudiado en estudios controlados en pacientes con enfermedad avanzada por VIH, es decir, con recuentos de CD4 de 50 células / mm 3 o en el PI o NNRTI experimentó pacientes. La experiencia clínica en estudios controlados con combinaciones que incluyen didanosina o zalcitabina es limitado. Dos estudios controlados (006 y ACTG 364) de aproximadamente un año de duración con efavirenz en combinación con NRTI y / o inhibidores de la proteasa, han demostrado una reducción de la carga viral por debajo del límite de cuantificación del ensayo y el aumento de los linfocitos CD4 en la terapia antirretroviral-na la dosis de indinavir fue de 1.000 mg cada 8 horas cuando se administra con efavirenz y 800 mg cada 8 horas cuando se usa sin efavirenz. La dosis de nelfinavir fue de 750 mg administrados tres veces al día. Las dosis estándar de NRTI administradas cada 12 horas se utilizaron en cada uno de estos estudios. El estudio 006, un ensayo de etiqueta abierta, en comparación con efavirenz lamivudina zidovudina aleatorio o indinavir efavirenz con indinavir lamivudina zidovudina en 1.266 pacientes que fueron obligados a ser efavirenz, lamivudina, INNTI, y PI-ingenua al comienzo del estudio. El recuento de células CD4 basal media fue de 341 células / mm3 y la media basal del nivel VIH-ARN fue 60,250 copias / ml. Los resultados de eficacia del ensayo 006 en un subgrupo de 614 pacientes que habían sido incluidos durante al menos 48 semanas se encuentran en la Tabla 2. En el análisis de las tasas de respuesta (al igual que no completaron el análisis de fallos NC F), los pacientes que terminaron el estudio temprano por cualquier razón, o que tenían falta una medición de VIH-ARN que fue precedida o seguida por una medición por encima del límite de cuantificación del ensayo se considera que tienen el VIH-ARN por encima de 50 o por encima de 400 copias / ml en los puntos de tiempo que faltan. Tabla 2: Resultados de eficacia del ensayo 006 de Carolina del Norte F, el fracaso no completó. b C. I. intervalo de confianza. c S. E.M. error estandar de la media. d EFV, ZDV efavirenz, 3TC zidovudina, lamivudina IDV, indinavir. Resultados a largo plazo en las 168 semanas de estudio 006 (160 pacientes completaron el estudio sobre el tratamiento con EFVIDV, 196 pacientes con EFVZDV3TC y 127 pacientes con IDVZDV3TC, respectivamente), sugieren la durabilidad de la respuesta en términos de proporción de pacientes con ARN del VIH de 50 copias / ml y en términos de cambio medio desde el recuento basal de células CD4. Los resultados de eficacia de los estudios ACTG 364 y ​​020 se encuentran en la Tabla 3. Estudio ACTG 364 inscrito 196 pacientes que habían sido tratados con NRTIs pero no con inhibidores de la proteasa o NNRTI. El ensayo 020 inscritos 327 pacientes que habían sido tratados con NRTIs pero no con inhibidores de la proteasa o NNRTI. Los médicos se les permitió cambiar sus pacientes régimen NRTI a la entrada en el estudio. Las tasas de respuesta fueron más altas en los pacientes que cambiaron NRTI. Tabla 3: Resultados de eficacia de los estudios ACTG 364 y ​​020 Las tasas de respuesta (NC F a) una NC F no completó el fracaso. b EFV, ZDV efavirenz, 3TC zidovudina, lamivudina IDV, indinavir INTI, NFV nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa, nelfinavir. c C. I. intervalo de confianza para la proporción de pacientes con respuesta. d S. E.M. error estandar de la media. Estudio AI266922 fue un estudio de etiqueta abierta para evaluar la farmacocinética, seguridad, tolerabilidad y actividad antiviral de SUSTIVA en combinación con didanosina y emtricitabina en pacientes pediátricos antirretrovirales ingenuo y - experienced. Treinta y siete pacientes de 3 meses a 6 años de edad (mediana de 0,7 años) fueron tratados con SUSTIVA. Al inicio del estudio, la mediana de plasma HIV-1 RNA fue 5,88 log 10 copias / ml, la mediana del recuento de células CD4 fue de 1144 células / mm 3 y la mediana del porcentaje de CD4 fue de 25. La media de tiempo de tratamiento del estudio fue de 132 semanas de 27 pacientes interrumpieron el tratamiento antes de la Semana 48. el uso de un análisis ITT, las proporciones generales de pacientes con ARN del VIH de 50 copias / ml en la semana 48 fueron 57 (21/37) y 46 (17/37), respectivamente. El aumento medio del valor inicial en el recuento de CD4 a las 48 semanas fue de 215 células / mm 3 y la mediana de incremento en el porcentaje de CD4 fue de 6. Estudio PACTG 1021 era un estudio de etiqueta abierta para evaluar la farmacocinética, seguridad, tolerabilidad y actividad antiviral de SUSTIVA en combinación con didanosina y emtricitabina en pacientes pediátricos que eran la terapia antirretroviral ingenuo. Cuarenta y tres pacientes de 3 meses a 21 años de edad (mediana de 9,6 años) fueron dosificados con SUSTIVA. Al inicio del estudio, la mediana de plasma HIV-1 RNA fue de 4,8 log10 copias / ml, la mediana del recuento de células CD4 fue de 367 células / mm 3 y la mediana del porcentaje de CD4 fue de 18. La media de tiempo de tratamiento del estudio fue de 181 semanas de 16 pacientes interrumpieron el tratamiento antes de la Semana 48. el uso de un análisis ITT, las proporciones generales de pacientes con ARN del VIH de 50 copias / ml en la semana 48 fueron de 77 (33/43) y 70 (30/43), respectivamente. El aumento medio del valor inicial en el recuento de CD4 a las 48 semanas de tratamiento fue de 238 células / mm 3 y la mediana de incremento en el porcentaje de CD4 fue de 13. Estudio PACTG 382 fue un estudio de etiqueta abierta para evaluar la farmacocinética, seguridad, tolerabilidad y actividad antiviral de Sustiva en combinación con nelfinavir y un NRTI en pacientes pediátricos antirretrovirales ingenuas e INTI-experimentados. Ciento dos pacientes de 3 meses a 16 años de edad (mediana de 5,7 años) fueron tratados con SUSTIVA. Ochenta y siete por ciento de los pacientes habían recibido tratamiento antirretroviral previo. Al inicio del estudio, la mediana de plasma HIV-1 RNA fue de 4,57 log 10 copias / ml, la mediana del recuento de células CD4 fue de 755 células / mm 3 y la mediana de CD4 porcentaje era de 30. El tiempo medio de tratamiento del estudio fue de 118 semanas de 25 pacientes interrumpieron el tratamiento antes de la Semana 48. el uso de un análisis ITT, el porcentaje total de pacientes con ARN del VIH de 50 copias / ml en la semana 48 fueron 57 (58/102) y 43 (44/102), respectivamente. El aumento medio del valor inicial en el recuento de CD4 a las 48 semanas de tratamiento fue de 128 células / mm 3 y la mediana de incremento en el porcentaje de CD4 fue de 5. 5.2 Propiedades farmacocinéticas máximas concentraciones plasmáticas de efavirenz de 1.6 - 9.1 los aumentos fueron menos que proporcional a la absorción disminuida sugiriendo dosis más altas. Tiempo hasta el pico de las concentraciones plasmáticas (3 - 5 horas) no cambió después de la dosificación múltiple y las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzaron en 6 - 7 días. En los pacientes infectados por el VIH en estado estable, con una media C máx. C significa min. y la media de AUC fueron lineales con 200 mg, 400 mg, 600 mg y dosis diarias. En 35 pacientes que recibieron efavirenz 600 mg una vez al día, en estado estacionario Cmax fue de 12,9 h (40). El AUC y Cmax de una dosis única de 600 mg de comprimidos recubiertos con película efavirenz en voluntarios no infectados se incrementó en 28 (90 CI: 22-33) y 79 (90 IC: 58 a 102), respectivamente, cuando se administra con un alto No todos los envases pueden estar comercializados.